알리고스 테라퓨틱스
캔터 콘퍼런스 대담

네, 초대해 주셔서 감사합니다. 지금은 HBV 연구에서 정말 흥미로운 시기입니다. 새로운 치료제를 개발하기 위해 10년 넘게 노력해 왔는데요. 10여 년 전 제시됐던 여러 아이디어 중 일부는 가능성을 입증하고 있고, 일부는 걸러지고 있습니다. 먼저 짚어야 할 점은, 뉴클레오시드 유사체, 흔히 NA라고 부르는 약을 복용하는 환자들이 분명 치료 혜택을 받고 있지만, 여전히 말기 간질환이나 간세포암으로 진행할 위험이 있다는 겁니다. NA가 질병의 진행을 완전히 막아주지는 못한다는 점에서 미충족 수요가 남아 있는 것이죠.

치료의 목표는 결국 말기 간질환과 간암으로 진행하는 것을 막는 것입니다. 이를 위한 접근법은 여러 가지가 있습니다. 그중 많이 거론되는 것이 기능적 완치입니다. ‘기능적’이라는 말을 붙이는 이유는 바이러스를 실제로 완전히 없애는 것은 아니기 때문입니다. 대신 바이러스와 면역계의 힘의 균형을 바꾸는 겁니다. 원래는 바이러스가 면역을 억제하면서 주도권을 쥐고 있는데, 이를 면역계가 바이러스를 통제하는 상태로 전환하는 것이죠. 이를 위해 여러 접근법이 시도됐고, 대부분 B형간염 표면항원인 HBsAg에 초점을 맞췄습니다.

HBsAg가 면역을 억제하므로, 이것을 낮추면 면역 기능이 회복되고 환자 스스로 바이러스를 통제할 수 있을 것이라고 생각했습니다. 그런데 대체로 그렇게 되지는 않았습니다. siRNA 단독요법이 FDA나 다른 국가의 허가로 이어지지 못하고 있는 이유도 여기에 있습니다. 다만 한 가지 치료법은 달랐습니다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 즉 ASO 기전으로 HBsAg를 낮추는 동시에 면역도 활성화하는 약입니다. 톨유사수용체 8, 즉 TLR8을 활성화하는 GSK의 베피로비르센이죠. 현재 개발 중인 다른 ASO로는 AusperBio의 후보물질과 저희 후보물질이 있습니다. 시간이 되면 저희 ASO도 말씀드리겠습니다.

ASO의 한계는 일부 환자에게만 효과가 있다는 점입니다. 치료 시작 시 HBsAg가 3,000 IU/mL 이하여야 하는데, 이런 환자는 전체 HBV 환자의 약 30~40%입니다. GSK가 3상에서 발표한 기능적 완치율은 이 집단에서 19%였습니다. 다시 말하면 81%는 기능적 완치에 이르지 못했다는 것이죠. 전체의 30% 중 약 20%라고 계산하면 전체 HBV 환자의 6%입니다. 대상 환자 비중을 40%로 잡아도 8% 정도만 최종적으로 기능적 완치를 기대할 수 있습니다. 그렇다면 남은 90% 이상의 환자를 위해 무엇을 할 수 있을까요? 바로 그 지점이 알리고스가 역할을 하려는 부분입니다. 저희는 크게 두 갈래로 접근하고 있습니다.

그중 하나가 새로운 캡시드 조립 조절 기전입니다. NA가 작용하지 못하는 HBV 생활사의 과정에 작용합니다. ASO나 siRNA도 건드리지 못하는 부분이죠. 저희는 이 과정들을 차단하면 환자의 질병 경과를 더 개선할 수 있다고 봅니다. 우선 여기까지 말씀드리겠습니다.

우선 NA와 CAM-E가 각각 어떻게 작용하는지부터 말씀드리겠습니다. NA는 DNA 사슬의 연장을 중단시키는 유사체입니다. HBV는 복제할 때 HIV처럼 역전사 과정을 거칩니다. RNA를 바탕으로 DNA 사슬이 만들어지는 도중에 NA가 끼어들면 반응이 멈춥니다. 그러면 완전한 유전체가 만들어지지 않아 바이러스가 복제되지 못합니다. 하지만 HBV 생활사의 다른 과정에는 별다른 영향을 주지 못합니다. HBV는 매우 복잡한 바이러스입니다. 숙주 세포의 핵 안에 cccDNA라는 것을 남겨두는데, 일종의 염색체라고 생각하시면 됩니다. 자기 염색체를 세포핵 안에 넣어두는 셈이죠. 거기에 더해 자기 유전체의 일부를 간세포 유전체에 삽입하기도 합니다.

따라서 이런 중요한 과정들도 해결해야 합니다. Pevy가 흥미로운 이유는 그중 세 가지 과정을 차단할 수 있기 때문입니다. 우선 바이러스 복제를 매우 효율적으로 억제합니다. Pevy는 캡시드 조립 ‘조절제’입니다. 제가 ‘억제제’라고 하지 않았다는 점에 주목해 주세요. 바이러스를 둘러싸는 단백질 껍질인 HBV 캡시드의 조립 방식을 바꾸는 겁니다. 이 껍질은 HBV 코어 단백질로 이루어져 있는데, Pevy가 여기에 결합해 구조를 조금 바꾸면 속이 빈 캡시드가 만들어집니다. 그 안에 전유전체 RNA, 즉 pgRNA가 들어가지 않는 거죠. pgRNA가 없으면 DNA도 만들 수 없으니, 복제가 차단됩니다.

그런데 Pevy가 100% 효율적으로 작용하지 못해 일부 바이러스가 만들어지면 어떻게 될까요? 여기서 두 번째 작용이 나옵니다. DNA를 품은 캡시드는 다시 세포 안에서 순환하면서 껍질을 벗고, DNA를 핵으로 보내 새로운 cccDNA나 삽입 DNA를 만들 수 있습니다. Pevy는 이 캡시드의 이동이나 탈외피 과정을 차단해 DNA가 세포질에 머물도록 할 수 있습니다. 이 두 번째 단계를 막으면 cccDNA를 줄일 수 있습니다. cccDNA는 바이러스의 저장고이기 때문에 매우 중요합니다. cccDNA가 남아 있는 한 HBV 복제는 계속될 수 있습니다. Pevy는 이중가닥 선형 DNA라고 부르는 형태의 DNA가 이동하는 것도 차단합니다.

이 형태는 바이러스 입자의 약 10%에서 만들어지며, 숙주 유전체에 삽입되는 HBV DNA가 바로 이것입니다. 정리하면 Pevy는 질병을 일으키는 바이러스 복제에 작용하고, 바이러스 저장고를 줄이는 데도 작용합니다. 또 유전체에 삽입되는 형태의 바이러스 DNA도 차단합니다. 삽입은 간세포암을 직접 유발할 수 있다는 점에서 매우 중요합니다. 세포를 암세포로 바꿀 수 있기 때문입니다.

말씀드린 것처럼 Pevy는 이완형 원형 DNA, 즉 rcDNA가 핵 안으로 들어가는 것을 차단할 수 있습니다. cccDNA에도 반감기가 있습니다. 영원히 남아 있는 것이 아니라 계속 보충돼야 합니다. 따라서 rcDNA의 핵 내 유입을 막으면 시간이 지나면서 cccDNA가 줄어들게 됩니다. cccDNA가 줄면 HBsAg를 만드는 mRNA도 줄고, 그 결과 HBsAg도 감소합니다. 실제 저희 임상에서는 Pevy 투여를 중단한 뒤 24~48주가 지나서도 HBsAg 감소가 유지되는 것을 확인했습니다. 이런 현상을 설명할 수 있는 유일한 이유는 cccDNA를 줄였다는 것입니다. 저희는 HBV의 질병 부담 자체를 근본적으로 바꾸고 있는 셈입니다.

여러 실험적 유전자 치료법이 목표로 하는 것도 cccDNA를 줄이는 것인데, 저희는 먹는 약으로 이를 하고 있다는 점도 흥미롭습니다. 그래서 이런 데이터에 상당히 고무돼 있습니다. 아까 질문하신 내용으로 돌아가서, 기존 CAM과 무엇이 다른지도 말씀드리죠. 아시다시피 Pevy 이전에도 여러 CAM이 임상에 들어갔습니다. 모두 여섯 개 정도였던 것으로 기억합니다. 하지만 그중 FDA 승인까지 나아간 약은 없었습니다. 이유는 여러 가지인데, 첫째는 단독 투여 시 약물 내성이 생겼다는 것입니다.

특정 CAM에 내성이 생기면 다른 CAM에도 내성을 보일 가능성이 있으므로 매우 조심해야 합니다. 그래서 기존 CAM은 NA와 함께 투여해야 한다는 사실을 일찌감치 알게 됐습니다. 둘째는 앞서 말씀드린 두 번째 기전이 충분히 작동하지 않았다는 점입니다. 저희 임상에서 보이는 것과 같은 HBsAg 감소가 나타나지 않았던 거죠. 그렇다면 저희는 어떻게 내성 문제를 극복하고 두 번째 기전까지 작동시킬 수 있었을까요? 두 가지를 해결했습니다. 하나는 약물의 효력이 매우 강하다는 점입니다.

저희 화합물의 EC50, 즉 50% 효과를 내는 농도는 피코몰 수준입니다. 이전에 임상에 들어간 일부 화합물은 수백 나노몰 수준이었죠. 이 차이가 중요한 이유는 두 번째 기전을 작동시키려면 첫 번째 기전보다 10~100배 높은 약물 농도가 필요하기 때문입니다. 바이러스 복제를 막는 것보다 rcDNA의 이동을 막는 데 더 많은 약물이 필요하다는 뜻입니다. 첫 번째 기전에 100나노몰이 필요하다면 두 번째 기전에는 수 마이크로몰 수준이 필요합니다. 그런데 기존 약물은 간에서 그 농도에 도달하지 못했습니다. 저희는 효력이 더 강한 약물을 만들어 간에서 필요한 농도 자체를 낮췄습니다.

다른 하나는 경구 생체이용률입니다. 기존 CAM은 대체로 5~20% 정도로 낮았고, 저희 초기 물질도 마찬가지였습니다. 그래서 인산기 전구약물로 만들었습니다. 이름이 페비포스코르비르인 이유도 여기에 있습니다. 이렇게 하니 경구 투여 시 생체이용률이 약 80%까지 올라갔습니다. 간 내 농도는 혈장 농도의 약 20~30배입니다. 높은 효력에 높은 경구 생체이용률이 더해지면서, 간에서는 두 번째 기전의 EC99.9를 넘는 농도에 도달합니다. 이런 설계가 지금의 결과를 가능하게 했습니다.

네, 이번 시험은 2상이고, 확인하고 싶은 부분이 여러 가지입니다. 우선 FDA가 제시한 허가 평가 기준인 HBV DNA 10 IU/mL 미만까지 억제되는 비율에서 통계적으로 유의한 우위를 보고 싶습니다. 이 기준에는 중요한 의미가 있습니다. 최근 연구에서 NA 치료로 바이러스가 충분히 억제된 환자, 해당 연구에서는 12 IU/mL 미만에 도달한 환자가 그 이상인 환자보다 5년에 걸친 간암 발생 위험이 낮은 것으로 나타났습니다. 따라서 임상적 예후와 연결되는 중요한 기준입니다.

저희는 이 기준에 도달하는 환자 비율에서 우월성을 보여주기를 기대합니다. 하지만 이번 시험에는 또 하나 중요한 점이 있습니다. HBV DNA가 허가를 위한 1차 평가변수이니 당연히 주목해야 합니다. 그런데 한발 물러서서 왜 DNA가 허가의 1차 평가변수가 됐는지 생각해 볼 필요가 있습니다. NA가 처음 승인될 당시에는 측정할 수 있는 효과가 그것뿐이었기 때문입니다. NA는 항원이나 RNA를 낮추지 않으니, 그런 변화를 근거로 허가할 수는 없었던 겁니다. 그렇다고 해서 이 지표들이 HBV의 질병 과정에서 중요하지 않다는 뜻은 아닙니다.

치료 전 HBsAg 수치가 높을수록 예후가 나쁘다는 것은 알려져 있습니다. HBV RNA도 높을수록 예후가 나쁩니다. Pevy는 DNA 억제뿐 아니라 항원과 RNA도 줄인다는 점에서 차별화될 것입니다. 또 ASO가 기능적 완치를 이끌어내는 치료 환경을 생각해 볼 수 있습니다. 물론 저희도 자체 ASO를 갖고 있고요. 저희가 발표한 1b상에서 흥미로운 점은, 시험에 들어올 당시 ASO 임상의 HBsAg 기준을 충족하는 환자가 한 명도 없었다는 것입니다.

그런데 HBeAg 양성군에서는 시험 종료 시 40%의 환자가 HBsAg 3,000 IU/mL 미만에 도달해 그 기준을 충족하게 됐습니다. 더 많은 환자에게 ASO 치료의 기회를 열어줄 수 있는 방법인 셈입니다.

먼저 알아두실 점은, 가장 최근 NA 승인에 사용된 HBV DNA 검사법의 정량 기준이 29 IU/mL였다는 겁니다. 아까 말씀드린 12 IU/mL보다 높은 수준이죠. 그래서 이번 시험을 설계할 당시 대조군의 결과를 예측할 만한 데이터가 부족했습니다. 길리어드가 TAF와 TDF를 비교한 3상 자료를 참고했는데, 그 시험의 검사법은 정량 기준이 29 IU/mL였고 정성적으로는 10 IU/mL까지 확인할 수 있었습니다. 어느 정도 참고는 됐지만, 정량적으로 정확히 예측하기에는 부족했습니다. 그래서 TDF군이 어떤 결과를 보일지 파악하려고 중간 분석을 의도적으로 설계에 넣었습니다.

그런데 여기에는 근본적인 어려움이 있습니다. 중간 분석 시점은 12주였는데, 저희 1상에서는 Pevy를 투여한 환자 중 한 명을 제외한 전원이 이미 12주에 음성이었습니다. 반면 TDF의 과거 데이터를 보면 12주에 음성이 되는 환자는 사실상 거의 없을 것으로 예상됐습니다. 따라서 중간 분석에서는 TDF군 중 몇 명이 48주에 음성이 될지를 예측해야 했습니다. 그러려면 상당히 복잡한 선형회귀 분석을 거쳐야 합니다. 제가 표현하자면 일종의 ‘추정에 가까운 계산’으로 몇 명이 음성이 될지 가늠하는 것이죠. 이런 분석은 본질적으로 오차가 클 수밖에 없습니다.

그럼 중간 분석에서 나올 수 있었던 결과를 하나씩 살펴보겠습니다. 말씀하신 대로 무용성 중단 기준에는 해당하지 않았습니다. 그 기준에 해당했다면 NA가 Pevy보다 더 좋은 성과를 보인다는 뜻이었을 겁니다. 그런데 조금 더 들여다볼 부분이 있습니다. 사전에 정한 중간 분석 기준에는 NA와 Pevy의 성과가 같거나 거의 같다면 환자를 추가하지 않는다는 내용도 있었습니다. 그 경우에는 환자를 아무리 늘려도 의미 있는 차이를 보이기 어렵기 때문입니다. 따라서 Pevy에 유리한 차이가 있을 때에만 환자를 추가하도록 돼 있었고, 실제로 환자를 추가했습니다. 당시 환자 수가 72명 정도였던 것으로 기억합니다.

그 수를 100명으로 늘렸고, 실제로는 목표보다 더 모집해 114명이 된 것으로 알고 있습니다. 이어서 HBeAg 양성군을 생각해 봤습니다. 양성군은 시작 시 바이러스 수치가 음성군보다 4로그, 즉 약 1만 배 높아서 예측이 더 어렵습니다. 그러니 NA군에서는 거의 억제가 나타나지 않을 것이고, 추정은 더 어려워집니다. 양성군 중간 분석은 아마 24주 예정이었죠.

맞습니다. 그 역시 선형회귀로 예측하기가 쉽지 않았을 겁니다. 그래서 독립적 자료안전성모니터링위원회, DSMB와 논의했습니다. 아예 목표보다 더 많은 환자를 모집해서 통계적 검정력을 확보하면 어떻겠느냐고 했고, 위원회에서도 그렇게 해도 된다고 답했습니다. 처음에는 130명까지 늘리려고 했는데 실제로는 139명이 됐습니다. 증원 목표마저 넘긴 이유는 이미 스크리닝을 통과한 환자에게 이제 임상에 참여할 수 없다고 할 수는 없기 때문입니다. 그래서 조금 더 모집하게 됐습니다. 저희는 이제 차이를 확인하기에 충분한 검정력을 갖췄다고 생각합니다. 다시 말씀드리면, 10 IU/mL 기준의 검사법을 사용해 TDF를 대조 임상에서 평가하는 것은 이번이 처음입니다.

그래서 흥미로운 데이터가 나올 것입니다. 이 결과를 통해 3상에서 필요한 검정력을 어떻게 확보할지도 알 수 있게 됩니다.

네, 그럴 것으로 봅니다. 실제로 환자군은 상당히 비슷합니다. 2상 등록에서 중요하게 반영한 점은 치료 전 HBV DNA 수치에 따른 층화였습니다. 어느 한 군의 시작 시 DNA 수치가 다른 군보다 크게 높으면 결과가 치우칠 수 있기 때문입니다. 예를 들어 NA군에 바이러스량이 높은 환자가 더 많았고 Pevy가 통계적 유의성을 확보했다면, ‘Pevy군은 처음부터 DNA가 1로그나 0.5로그 낮았으니 당연한 것 아니냐’는 비판을 받을 수 있었겠죠. 그래서 두 군의 치료 전 HBV DNA 수치가 균형을 이루도록 층화했습니다.

그 외에는 일반적인 환자군입니다. 현재 ASO 시험의 환자군과 비교하면 참여 조건도 훨씬 덜 제한적이라고 말씀드릴 수 있습니다.

네.

네. 전 세계적으로 지침은 같습니다. 임상을 진행하는 시점에 이용 가능한 검사법 중 가장 민감한 것을 사용해야 합니다.

네.

그럼 처음부터 말씀드리죠. 이 후보물질이 어디서 시작됐는지부터요.

회사 이름에서도 짐작하실 수 있듯이, 저희는 올리고뉴클레오타이드 연구 역량을 갖추고 있습니다. ‘Oligos’의 O를 A로 바꾼 건 이런 콘퍼런스에서 이름이 앞에 나오도록 하기 위해서고요. 약 3년 전, 중국의 대표적인 인터페론 기업인 아모이탑이 저희를 찾아왔습니다. B형간염 치료용 페길화 인터페론을 판매하는 회사인데, 저희가 HBV용 ASO를 발굴하고 개발도 도와주는 형태로 제휴하고 싶다고 했습니다. 그렇게 연구비를 지원받는 공동 연구 계약을 체결했습니다. 조건도 흥미로웠습니다. 우선 중화권 권리는 아모이탑이, 그 외 지역의 권리는 저희가 갖습니다.

또 공동 개발이지만 비용까지 공동으로 부담하는 구조는 아닙니다. 계약의 중요한 조건 중 하나가 중국에서 아모이탑이 만들어낸 모든 데이터를 저희가 중화권 밖의 규제기관에 제출할 수 있다는 것입니다. 사실 Pevy의 초기 개발도 중국에서 진행했습니다. 이제 675의 초기 개발을 중국에서 하는 것이니, 저희가 직접 했을 때와 크게 다르지 않은 셈입니다. 반대로 저희가 생성한 데이터도 아모이탑이 중국 지역에서 활용할 수 있습니다.

저희가 이 물질을 발굴하는 동안 GSK의 데이터도 축적됐고, ASO에는 두 가지 성질이 필요하다는 점이 분명해졌습니다. 하나는 mRNA를 줄이는 전통적인 ASO 작용입니다. 그래서 저희는 이 작용의 효력을 높이도록 물질을 최적화했습니다. 전임상 직접 비교에서는 HBV 마우스 모델을 포함해 HBsAg 감소 폭이 1로그 이상 더 크게 나타났습니다. 동시에 TLR8도 조절해야 합니다. 다만 이 작용은 과도하면 안 됩니다.

TLR8 작용제의 개발 이력을 보면 여러 저분자 물질이 임상에 들어갔는데, 너무 강하게 활성화하는 것은 좋지 않습니다. 그래서 저희는 이 부분을 의도적으로 설계했습니다. TLR8을 조절하는 구조 요소가 무엇인지 찾아냈고, 그것은 ASO의 염기서열 안에 있습니다.

네.

정확합니다. 한쪽을 최적화하면 다른 쪽이 나빠질 수도 있어서 수많은 반복 작업이 필요했습니다. 저희 목표는 TLR8 작용을 지나치게 높이는 것이 아니었습니다. 그 부분은 GSK 약물과 비슷한 수준으로 맞추고 싶었고, 그렇게 만들었습니다. 그래서 675는 전임상에서 ASO 작용은 더 강하면서 TLR8 작용은 비슷합니다. 지난해 GLP 기준의 독성시험을 마쳤고 최근 임상에 들어갔습니다. 발표를 보셨을 텐데, 우선 건강한 자원자를 대상으로 한 뒤 빠르게 HBV 환자 단계로 넘어갈 예정입니다. 현재는 건강한 자원자 대상 시험이 진행 중입니다. 아모이탑과도 매우 긴밀하게 협력하고 있습니다. 공동개발위원회가 있고 매주 회의를 합니다.

후보물질을 넘겨주고 손을 떼는 방식이 아닙니다. 제조를 비롯해 프로그램의 모든 부분에서 함께 일하고 있습니다. 아모이탑은 정말 좋은 파트너입니다. 실행 속도도 매우 빠릅니다. 중국 파트너가 있으면 어떤 점이 좋은지 예를 들면, 이번 프로그램에서 ‘그린 채널’이라고 부르는 신속 절차를 확보했습니다. 임상시험계획, 즉 IND 심사를 빠르게 받을 수 있는 경로입니다. 보통 두세 달을 기다릴 절차를 30일도 안 돼 승인받았습니다. 그만큼 중국 규제기관과 긴밀하게 협의하고 있는 것이죠. 아모이탑은 Pevy의 파트너이기도 합니다. 이것이 어떤 의미일까요?

앞으로 병용요법을 개발하기에 아주 좋은 기반을 갖췄다는 뜻입니다. 아직 사람에게 Pevy와 ASO를 함께 투여한 적은 없습니다. 다만 저희는 시험관 실험과 마우스 생체 실험을 진행했고, 상승효과를 확인했습니다. cccDNA를 줄이면서 ASO와는 다른 기전으로 HBsAg까지 낮춘다면, 효과가 더해지거나 그 이상의 상승효과를 낼 수 있다고 봅니다. 이 조합으로 더 많은 환자를 기능적 완치로 이끌 수 있을 것으로 기대합니다. 675의 1상을 마치고 용량을 정한 뒤에는 아모이탑과 함께 이런 병용요법을 탐색할 예정입니다. 이것이 저희의 두 갈래 전략입니다.

한쪽에서는 바이러스 복제와 유전체 삽입, cccDNA의 생성과 보충을 막아 장기적으로 억제합니다. 다른 한쪽에서는 조건에 맞는 환자에게 Pevy와 자체 ASO를 함께 투여합니다. Pevy를 복용하면서 HBsAg가 충분히 낮아진 환자도 여기에 포함될 수 있습니다. 병용요법으로 기능적 완치 기준에 도달하면 치료를 중단합니다. 도달하지 못하면 ASO는 중단하되 Pevy는 계속 복용하는 것이죠. 이를 통해 HBV 시장의 주도적인 치료제로 자리 잡으려는 전략입니다.

네. Pevy로 HBsAg를 낮춰 대상 환자를 늘릴 수도 있고, Pevy와 함께 쓰면 애초에 그런 기준이 필요하지 않다는 사실을 알게 될 수도 있습니다.

네, HBsAg 감소를 보시면 됩니다. 기존 약물에서 확인한 것과 비슷한 감소를 기대할 것이고, 어떤 결과가 나와야 하는지도 잘 알려져 있습니다. 특히 더 오래 투여하는 2상에서는 상당히 높은 비율의 환자에서 HBsAg가 검출한계 아래로 내려가야 합니다. 다만 1상의 투여 기간은 한 달뿐이므로, 그 단계에서는 HBsAg가 몇 로그 감소하는지를 보게 될 것입니다.

감사합니다.

감사합니다.